Источником опухолевого роста при множественной миеломе являются предшественники В лимфоцитов. Несмотря на свою опухолевую природу они сохраняют способность к дифференцировке вплоть до Ig секретирующих анаплазированных плазматических клеток.

Поэтому морфологический субстрат опухоли при множественной миеломе составляет не только клон аномальных В-предшественников, но и все клетки, являющиеся стадиями их последующей дифференцировки, включая и клоновые плазмоциты. Важной особенностью опухоли является выработка патологического иммуноглобулина (Р Ig парапротеина).

Так как все плазматические клетки опухолей являются потомством одной мутированной клетки - предшественницы, синтезируемый ими Р Ig однороден по классу, типу L-цепей, идиотипу. По классу синтезируемых Р Ig все миеломы делятся на G- миеломы (55-65% всех миелом), А-миеломы (20-25%), D-миеломы (2-5 %), Е-миеломы, М-миеломы (0,5% случаев). Иногда при множественной миеломе выявляются Р Ig сразу двух классов. Это диклоновые миеломы (1-2% случаев множественной миеломы).

Миеломные парапротеины по иммунохимическим характеристикам идентичны нормальным Ig (N Ig), но не обладают их свойствами. Патологический характер белкового синтеза при множественной миеломе проявляется и в том, что может синтезироваться не целая молекула Ig, а только ее фрагменты, чаще — легкие цепи (так называемый белок Бенс-Джонса).
Если миеломные клетки продуцируют только белок B1, то эта миелома B1. В процессе опухолевой прогрессии миеломные клетки могут утратить способность секретировать Р Ig, а затем и способность его синтезировать. Они становятся несекретирующими миеломами.

Иногда в терминальной стадии болезни происходит саркоматизация множественной миеломы с изменением морфологии клеток, быстрым ростом миеломных узлов, разрушением кортикального слоя кости, прорастанием опухоли в мягкие ткани, метастазированием во внутренние органы и мозговые оболочки. другим вариантом терминальной стадии множественной миеломы может служить ее лейкимизация, проявляющаяся в прогрессирующей анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении, «омоложением» клеток периферической крови.

Терминальная стадия болезни сопровождается выраженным ухудшением общего состояния больных.

Клиническая картина множественной миеломы

Клиническая картина множественной миеломы в ее развернутой стадии складывается из ряда синдромов: костного патологии, почечного, анемического, геморрагического. Белковая патология обуславливает развитие параамилоидоза, синдрома инфекционных осложнений, и гипервискозного синдрома.

Остеодеструкции при множественной миеломе обусловлены пролиферацией миеломных клеток и выработкой ими остеокластстимулируюшего фактора. Клинически костный синдром характеризуется болями в костях, спонтанными переломами и опухолевыми поднадкостничными разрастаниями. Преимущественно поражаются плоские кости, позвонки, эпифизы трубчатых костей. Переломы позвонков ведут к уменьшению роста больных, деформациям трудной клетки, симптомам сдавления спинного мозга с упорными корешковыми болями, плегиями, нарушением функции тазовых органов. Рентгенологически выявляется остеопороз с очагами деструкции. Однако, в 10% случаев рентгенологические изменения костей отсутствуют. Развитие остеопорозов и остеодеструкций под влиянием остеокластстимулируюшего фактора сопровождается повышением содержания кальция в сыворотке крови.
Синдром белковой патологии диагностируется на основании повышения уровня общего белка в сыворотке с изолированным увеличением одной из фракций глобулинов (за счет М-градиента), появления парапротеина в моче, увеличения содержания одного из классов Ig (за счет Р Ig).

Парапротеины (М-градиент) определяются при помощи электрофоре за сыворотки крови и/или мочи больных множественной миеломой в виде узкой полосы моноклонового белка в зоне миграции γ-, β- или α2 — глобулинов. Соответственно и в сыворотке крови и в моче увеличивается одна из перечисленных белковых фракций. Поскольку при миеломе B1 легкие цепи фильтруются и концентрируются почками, в крови парапротеин может не обнаруживаться.

Поражение почек при множественной миеломе (миеломная нефропатия) характеризуется нефросклерозом в следствие длительной реабсорбции белка B1. Дополнительную роль играют выпадения в канальцах парапротеинов с развитием очагов внутрипочечного нефрогидроза, кальциноза и амилоидоза почек, восходящей инфекции мочевыводящих путей. Клиническим проявлением миеломной нефропатии является упорная, изолированная, значительная протеинурия и постепенно развивающаяся хроническая почечная недостаточность. Массивная протеинурия, в отличие от нефротического синдрома, не сопровождается отеками, гипопротеинемией и гиперхолестеринемией. Прогрессирующая почечная недостаточность занимает одно из первых мест среди причин смерти больных множественной миеломой.

Проведение рентгеноконтрастных исследований при подозрении на миеломную нефропатию категорически противопоказано, так как может вызвать необратимую анурию из-за выпадения белка B1 в канальцах с блокадой почек.

Параамилоидоз при множественной миеломе относится к группе "вторичных" амилоидозов, но, в отличии от «классического» вторичного амилоидоза, поражает в первую очередь органы, богатые коллагеном: сосуды, мышцы (сердце, язык), дерму, сухожилия, суставы. Миелоидные отложения в печени, селезенке, почках обычно бывают незначительными. Клиническими проявлениями параамилоидоза (при отсутствии других причин) могут быть нарастающая глухость сердечных тонов, тахикардия, снижение вольтажа зубцов ЭКГ, прогрессирующая сердечная недостаточность, макроглоссия, разнообразные дерматозы, ревматоидные боли в суставах и их деформации, синдром карпального канала, диспепсические расстройства, упорный геморрагический синдром.

Геморрагического синдрома при множественной миеломе являются сочетанные изменения тромбоцитарных, плазменных и сосудистых компонентов гемостаза, обусловленных гипер- и парапротеинемией. Гиперпротеинемия более 130 г/л, как правило, сопровождается кровоточивостью. Единственным методом купирования геморрагического синдрома при множественной миеломы (нормальном уровне тромбоцитов) является плазмаферез.

Синдром повышенной вязкости при множественной миеломы характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушением периферического кровотока, парестезиями, синдромом Рейно, в тяжелых случаях - изъязвлениями и даже гангреной дистальных отделов конечностей. Нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга могут служить причиной развития парапротеинемической комы, Развитие парапротеинемической комы является показанием для проведения плазмафереза.

Синдром недостаточности антител развивается вследствие того, что опухолевые плазмоциты секретируют вещества, тормозящие нормальный ответ В-лимфоцитов на антигенную стимуляцию. Это приводит к гипогаммаглобулинемии со снижением уровня нормальных Ig, вплоть до их полного исчезновения, что клинически проявляется склонностью больных к бактериальным инфекционным осложнениям.

Наиболее частым дебютом множественной миеломы (около 60% больных) являются боли, обусловленные распространением опухоли. Обычно возникают радикулярные боли, интенсивность и длительность которых нельзя объяснить «банальным» радикулитом или остеохондрозом. Поэтому у лиц старше 40 лет «необычные радикулиты», особенно сочетающиеся с астенией, потерей веса, уменьшением роста, должны быть поводом для исключения множественной миеломы.

Первым проявлением множественной миеломы могут быть оссалгии, обусловленные опухолевыми разрастаниями в костях, патологические переломы. Следующим по своей частоте симптомом (примерно 20% больных), который дает основание заподозрить множественную миелому, является увеличение СОЭ. Развитие анемии разной степени выраженности отмечается практически у всех больных множественной миеломой и, в ряде случаев, анемический синдром является первым проявлением заболевания (около 25% больных).

Более редким и трудным для диагностики дебютом множественной миеломы является почечная патология. Особенно много диагностических ошибок встречается при миеломе Бенс-Джонса. Выявление протеинурии при отсутствии анамнестических указаний на заболевание почек, особенно у лиц пожилого возраста, обязательно требует исключения множественной миеломы. Электрофорез и иммунохимический анализ белков мочи следует считать обязательным для всех больных неясной протеинурией.

Критериями диагноза множественной миеломы являются:

1) плазмоклеточная и инфильтрация костного мозга (плазмоцитов в миелограмме более 10%);
2) моноклональная Ig-патия (сывороточный М-компонент и/или белок B1 в моче), доказанная методами иммунохимического анализа сывороточных и мочевых Ig.

Дополнительную роль в распознавании болезни играет рентгенологический метод выявления остеодеструкции.
После установления диагноза ММ следует провести ряд исследований, которые позволят сориентироваться в форме и распространенности процесса, выявить противопоказания к применению отдельных химиопрепаратов и наличие осложнений болезни, а также в последующем объективно следить за эффективностью лечения множественной миеломы:
1) рентгенограммы всех костей скелета;
2) определение общего белка сыворотки крови;
З) электрофорез сывороточных белков с количественным определением М-градиента;
4) при протеинурии - определение суточной потери белков с мочой и электрофорез белков концентрированной мочи;
5) общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов;
6) общий анализ мочи;
7) исследование мочи по Зимницкому;
8) анализ уровней креатинина, мочевины, мочевой кислоты, кальция сыворотки крови, содержания билирубина, холестерина, трансаминаз (АСТ, АЛТ).

Стадии множественной миеломы

1-я стадия множественной миеломы диагностируется при наличии всех следующих признаков: Hb более 100 г/л, Ca++ сыворотки <2.74ммоль/л; отсутствие остеолиза или единичный очаг деструкции; концентрация Р Ig (при G-миеломе) 1.2 кг/м2.

В зависимости от уровня креатинина сыворотки каждая стадия делится на подстадии: А (креатинин сыворотки не превышает 180 мкмоль/л) и В (креатинин сыворотки выше 180 мкмоль/л).

Лечение множественной миеломы

Цели:

1. Максимальное подавление пролиферации опухолевых клеток;
2. Поддержание нормального кроветворения и клеточного состава крови:
3. Профилактика и лечение осложнений (инфекционных, геморрагического синдрома, миеломной нефропатии с хронической почечной недостаточностью, патологических переломов и, в том числе, компрессионных переломов позвонков с радикулярным синдромом).

Основными препаратами, применяемыми в лечении множественной миеломы, являются алкеран (мелфалан), циклофосфан и преднизолон. Для поддержания нормального кроветворения и стимуляции репаративных процессов в костной ткани используются анаболические стероиды (метандростенолон, ретаболил).

При лечении инфекционных осложнений не следует назначать нефротоксичные антибиотики и учитывая наличие синдрома недостаточности антител, необходимо введение больших доз γ-глобулина.

Патологические переломы лечатся по тем же принципам, что и переломы у здоровых людей. Синдром гипервязкости (и особенно парапротеинемическая кома), кровоточивость при гиперпротеинемии выше 1ЗО-140г/л и нормальном уровне тромбоцитов и некупируемая в течение 2-З недель почечная недостаточность являются показаниями для плазмафереза.